1513年にユリウス2世が死ぬと、メディチ家出身のレオ10世（ロレンツォの次男）が教皇に即位し、ミケランジェロにフィレンツェのサン・ロレンツォ教会外観の設計などを命じた。教皇は若い頃、ミケランジェロと共に暮らした間柄でもあるが、気難しい性格のミケランジェロを敬遠し、フィレンツェに遠ざけたといわれる。ミケランジェロは渋々承諾し、図書館やメディチ家礼拝堂の新聖器室などを建設するが、教会の外観は現在に至るも未完成のままである。1527年、教皇クレメンス7世（レオ10世の従弟）のときにローマ略奪が起こると、メディチ家はフィレンツェから再び追放される。共和制に共感したミケランジェロはフィレンツェ共和国の築城長官に就任するが、これはメディチ家に対する背信的な行為であった。